WHO – Gánh nặng toàn cầu và khu vực của tình trạng kháng thuốc kháng khuẩn do vi khuẩn gây ra và liên quan có thể ngăn ngừa bằng cách tiêm chủng: nghiên cứu mô hình
Giới thiệu
Chính phủ Anh đã ủy quyền đánh giá về AMR vào năm 2014, dự đoán rằng nếu AMR không được kiểm soát, nó sẽ dẫn đến tác động đáng kể đến sức khỏe với 10 triệu ca tử vong liên quan đến AMR hàng năm và hậu quả kinh tế vĩ mô với tổng thiệt hại kinh tế là 100 nghìn tỷ đô la Mỹ vào năm 2050.
Tiêm chủng, khi được sử dụng kết hợp với các biện pháp phòng ngừa khác, có khả năng làm giảm đáng kể tình trạng lây truyền AMR thông qua một số con đường.
Đầu tiên, tiêm chủng có tác động trực tiếp đến gánh nặng sức khỏe của AMR bằng cách ngăn ngừa sự xuất hiện và lây truyền các bệnh nhiễm trùng kháng thuốc và nhạy cảm với thuốc, cũng như việc sử dụng kháng sinh liên quan.
Thứ hai, vắc-xin có tác động gián tiếp bằng cách làm giảm các bệnh nhiễm trùng kháng thuốc ở những nhóm dân số chưa được tiêm vắc-xin thông qua miễn dịch cộng đồng.
Thứ ba, tiêm chủng có thể ngăn ngừa các bệnh nhiễm trùng mà thuốc kháng khuẩn không được chỉ định nhưng thường được kê đơn sai, chẳng hạn như nhiễm trùng do vi-rút nguyên phát, do đó làm giảm tình trạng sử dụng sai và lạm dụng thuốc kháng khuẩn.
Thứ tư, vắc-xin cũng có thể giảm việc sử dụng thuốc kháng khuẩn để điều trị các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn thứ phát gây ra do các bệnh do vi-rút.
Cuối cùng, vắc-xin có thể mang lại lợi ích sức khỏe lâu dài hơn trong việc ngăn ngừa nhiễm trùng và tình trạng kháng vắc-xin hiếm khi được quan sát thấy. Dự án Nghiên cứu toàn cầu về tình trạng kháng thuốc (GRAM) ước tính số ca tử vong và số năm sống điều chỉnh theo tình trạng tàn tật (DALY) có thể quy cho và liên quan với tình trạng kháng thuốc bằng cách thay thế tất cả các bệnh nhiễm trùng kháng thuốc bằng bệnh nhiễm trùng dễ mắc bệnh hoặc không nhiễm trùng.
Người ta ước tính rằng 1,27 (95% UI 0,91–1,7) triệu ca tử vong và 47,9 (35–64) triệu DALY là do AMR do vi khuẩn và 4,95 (3,6–6,6) triệu ca tử vong và 192 (146–248) triệu DALY có liên quan đến AMR do vi khuẩn vào năm 2019. Mặc dù tác động tiềm tàng đáng kể của việc tiêm chủng trong việc giảm AMR, bằng chứng vẫn còn hạn chế do những khó khăn và thách thức về mặt phương pháp trong việc thu thập dữ liệu về gánh nặng sức khỏe liên quan đến AMR để tính toán tác động này. Những bằng chứng như vậy sẽ rất có giá trị để cung cấp thông tin về những cải thiện trong phạm vi bao phủ của các loại vắc-xin hiện có và ưu tiên nghiên cứu và phát triển các loại vắc-xin mới.
Kháng thuốc kháng sinh (AMR) là mối đe dọa sức khỏe toàn cầu với 1,27 triệu và 4,95 triệu ca tử vong do và liên quan đến AMR do vi khuẩn vào năm 2019.
Để giải quyết khoảng cách bằng chứng này, mục tiêu của chúng tôi là phân tích các phát hiện từ dự án GRAM và ước tính gánh nặng AMR do vi khuẩn có thể phòng ngừa bằng vắc-xin dựa trên hồ sơ của các vắc-xin hiện có và tương lai theo tác nhân gây bệnh và hội chứng truyền nhiễm ở cấp độ khu vực và toàn cầu vào năm 2019. Các phân tích toàn bộ tác nhân gây bệnh như vậy sử dụng các phương pháp tiếp cận chuẩn hóa là rất quan trọng để cung cấp thông tin cho việc phát triển, tài trợ, giới thiệu và sử dụng vắc-xin. Chúng cũng cung cấp thông tin cho khuôn khổ quy kết giá trị do WHO dẫn đầu cho vắc-xin chống lại AMR, bao gồm năm tiêu chí:
(1) gánh nặng sức khỏe do vắc-xin ngăn ngừa AMR,
(2) gánh nặng kinh tế do vắc-xin ngăn ngừa AMR,
(3) việc sử dụng kháng sinh do vắc-xin ngăn ngừa,
(4) cảm giác cấp thiết phải phát triển các phương pháp tiếp cận chống vi khuẩn và
(5) tác động của tác nhân gây bệnh đối với công bằng và công lý xã hội.
Mục tiêu của chúng tôi là ước tính gánh nặng AMR do vi khuẩn có thể phòng ngừa bằng vắc-xin dựa trên các loại vắc-xin hiện có và tương lai ở cấp độ khu vực và toàn cầu theo mầm bệnh và hội chứng truyền nhiễm.
Phương pháp
Chúng tôi đã phát triển một mô hình tác động tỷ lệ tĩnh để ước tính tác động của vắc-xin đối với 15 tác nhân gây bệnh do vi khuẩn về mặt giảm gánh nặng AMR theo độ tuổi ước tính cho năm 2019 từ dự án Nghiên cứu toàn cầu về kháng thuốc kháng sinh theo tỷ lệ thuận với hiệu quả, phạm vi bao phủ, nhóm đối tượng mục tiêu để bảo vệ và thời gian bảo vệ của các loại vắc-xin hiện có và tương lai.
Vaccine profiles
Chúng tôi tập trung phân tích vào 15 tác nhân gây bệnhAcinetobacter baumannii, Enterococcus faecium, Escherichia coli, Nhóm A Streptococcus, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis, Neisseria gonorrhoeae, non-typhoidal Salmonella, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi, Shigella spp, Staphylococcus aureus và Streptococcus pneumoniae. Chúng tôi đã chọn các tác nhân gây bệnh là một phần trong đánh giá của WHO về giá trị của vắc-xin trong việc ngăn ngừa AMR.
Chúng tôi đã sử dụng các hồ sơ vắc-xin, bao gồm dân số mục tiêu của vắc-xin, hiệu quả, phạm vi bao phủ, thời gian bảo vệ và biểu hiện bệnh được ngăn ngừa. Đối với các loại vắc-xin hiện có chống lại vi-rút H. influenzae loại b, S. pneumoniae và S. typhi, hồ sơ vắc-xin mở rộng phạm vi bao phủ của các loại vắc-xin hiện tại để đáp ứng ưu tiên chiến lược về phạm vi bao phủ và công bằng của Chương trình nghị sự Tiêm chủng 2030. Đối với các loại vắc-xin chưa có sẵn, hồ sơ giả định đã được phát triển dựa trên các đặc điểm sản phẩm ưu tiên (PPC),14 hồ sơ sản phẩm mục tiêu (TPP), thuộc tính của các ứng viên vắc-xin tiên tiến và tham vấn chuyên gia với các nhóm làm việc của WHO, PATH và các chuyên gia về mầm bệnh.
Một số tác nhân gây bệnh có nhiều biểu hiện bệnh và sẽ yêu cầu các loại vắc-xin khác nhau để ngăn ngừa các biểu hiện bệnh khác nhau. Do đó, các tác nhân gây bệnh này có nhiều hơn một hồ sơ vắc-xin.
Kết quả
Gánh nặng AMR có thể phòng ngừa bằng vắc-xin vào năm 2019 cao nhất đối với các khu vực Châu Phi và Đông Nam Á của WHO, đối với các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp dưới, bệnh lao và nhiễm trùng huyết do các hội chứng truyền nhiễm và đối với Mycobacterium tuberculosis và Streptococcus pneumoniae theo tác nhân gây bệnh.
Trong kịch bản cơ sở về tiêm chủng cho các nhóm tuổi chính chống lại 15 tác nhân gây bệnh, chúng tôi ước tính gánh nặng AMR có thể tránh được bằng vắc-xin là 0,51 (95% UI 0,49–0,54) triệu ca tử vong và 28 (27–29) triệu năm sống điều chỉnh theo khuyết tật (DALY) liên quan đến AMR do vi khuẩn, và 0,15 (0,14–0,17) triệu ca tử vong và 7,6 (7,1–8,0) triệu DALY do AMR trên toàn cầu vào năm 2019.
Hình 1: Tác động của vắc-xin lên mô hình kháng thuốc kháng sinh. Mô hình tác động tỷ lệ tĩnh để ước tính mức giảm gánh nặng AMR trước khi tiêm vắc-xin sau khi tiêm vắc-xin theo tỷ lệ thuận với hiệu quả, phạm vi bao phủ, nhóm đối tượng mục tiêu để bảo vệ và thời gian bảo vệ của vắc-xin hiện có và vắc-xin tiềm năng trong tương lai. Gánh nặng AMR ở trẻ sơ sinh có thể cao hơn hoặc thấp hơn gánh nặng AMR ở người cao tuổi tùy thuộc vào tác nhân gây bệnh. Ví dụ, gánh nặng AMR đối với Streptococcus pneumoniae và Haemophilus influenzae cao hơn ở trẻ sơ sinh so với người cao tuổi, trong khi gánh nặng AMR đối với Staphylococcus aureus và Acinetobacter baumannii thấp hơn ở trẻ sơ sinh so với nhóm
Trong kịch bản có tiềm năng cao về tiêm chủng cho các nhóm tuổi bổ sung chống lại bảy tác nhân gây bệnh, chúng tôi ước tính gánh nặng AMR có thể tránh được bằng vắc-xin là 1,2 (1,18–1,23) triệu ca tử vong và 37 (36–39) triệu DALY liên quan đến AMR, và 0,33 (0,32–0,34) triệu ca tử vong và 10 (9,8–11) triệu DALY do AMR gây ra trên toàn cầu vào năm 2019.
Hình 2 Tác động của vắc-xin đối với gánh nặng AMR theo hồ sơ vắc-xin (đặc hiệu với tác nhân gây bệnh), hội chứng nhiễm trùng và khu vực.
Ước tính (trung vị và khoảng không chắc chắn 95%) về số ca tử vong có thể tránh được do vắc-xin liên quan đến kháng thuốc kháng khuẩn của vi khuẩn vào năm 2019 được tổng hợp theo hồ sơ vắc-xin (đặc hiệu với tác nhân gây bệnh), hội chứng nhiễm trùng và khu vực của WHO trong kịch bản cơ sở. (Xương+ = nhiễm trùng xương, khớp và các cơ quan liên quan; BSI = nhiễm trùng máu; tim = viêm nội tâm mạc và các nhiễm trùng tim khác; CNS = viêm màng não và các nhiễm trùng CNS do vi khuẩn khác; trong ổ bụng = nhiễm trùng phúc mạc và trong ổ bụng; LRI+ = nhiễm trùng đường hô hấp dưới và tất cả các nhiễm trùng liên quan ở ngực; da = nhiễm trùng do vi khuẩn ở da và hệ thống dưới da; TF–PF–iNTS = sốt thương hàn, sốt phó thương hàn và nhiễm trùng xâm lấn không phải thương hàn Salmonella spp; UTI = nhiễm trùng đường tiết niệu và bể thận
Hình 3 Gánh nặng AMR có thể phòng ngừa bằng vắc-xin do hội chứng truyền nhiễm và tác nhân gây bệnh. Tử vong có thể phòng ngừa bằng vắc-xin liên quan đến AMR do hội chứng truyền nhiễm và tác nhân gây bệnh trong kịch bản cơ sở. (“Những trường hợp khác” bao gồm nhiễm trùng xương, khớp và các cơ quan liên quan, nhiễm trùng máu, viêm nội tâm mạc và các bệnh nhiễm trùng tim khác, viêm màng não và các bệnh nhiễm trùng CNS do vi khuẩn khác, nhiễm trùng phúc mạc và trong ổ bụng, nhiễm trùng đường hô hấp dưới và tất cả các bệnh nhiễm trùng liên quan ở ngực, nhiễm trùng do vi khuẩn ở da và hệ thống dưới da, sốt thương hàn, sốt phó thương hàn và Salmonella spp không phải thương hàn xâm lấn, và nhiễm trùng đường tiết niệu và viêm bể thận)
THẢO LUẬN
Chúng tôi ước tính gánh nặng bệnh tật có thể phòng ngừa bằng vắc-xin do và liên quan đến AMR đối với các loại vắc-xin hiện có và mới đang được triển khai theo tác nhân gây bệnh, hội chứng truyền nhiễm và khu vực dựa trên ước tính toàn diện mới nhất về gánh nặng AMR trên toàn cầu.
Gánh nặng AMR có thể phòng ngừa bằng vắc-xin vào năm 2019 là cao nhất đối với các khu vực Châu Phi và Đông Nam Á của WHO, đối với LRI, TB và BSI theo hội chứng truyền nhiễm và đối với M. tuberculosis và S.pneumoniae theo tác nhân gây bệnh.
Ước tính của chúng tôi cho thấy tác động của các loại vắc-xin hiện có đối với vắc-xin liên hợp phế cầu khuẩn, H. influenzae týp b (Hib) và vắc-xin liên hợp thương hàn (TCV) trong việc giảm gánh nặng AMR do và liên quan đến S. pneumoniae, H. influenzae và Salmonella typhi. Chúng tôi nêu bật nhu cầu cấp thiết phải mở rộng quy mô các loại vắc-xin hiện có lên phạm vi tiêm chủng cao và công bằng, và đẩy nhanh việc đưa TCV vào các quốc gia có gánh nặng cao. Ngoài ra, chúng tôi chỉ ra rằng vắc-xin có thể góp phần vào việc ngăn ngừa một tỷ lệ đáng kể gánh nặng AMR đối với các tác nhân gây bệnh có vắc-xin đang trong giai đoạn phát triển lâm sàng với các thuộc tính rõ ràng hoặc PPC hoặc TPP đã công bố, chẳng hạn như đối với ExPEC và M. tuberculosis. Các cơ chế quy định và chính sách mới nên được phát triển để đẩy nhanh việc phê duyệt và sử dụng các loại vắc-xin này để ngăn ngừa AMR. Dựa trên gánh nặng có thể ngăn ngừa bằng vắc-xin cao ước tính liên quan đến AMR đối với K. pneumoniae, S. aureus và A. baumannii, chúng tôi khẩn thiết kêu gọi các nghiên cứu nâng cao hiểu biết về sinh học và cải thiện khả thi trong việc phát triển vắc-xin cho các tác nhân gây bệnh này.
Đối với các tác nhân gây bệnh còn lại có ứng viên vắc-xin trong giai đoạn đầu của quá trình phát triển lâm sàng hoặc không có vắc-xin nào trong quy trình, chúng tôi khuyến nghị đầu tư vào việc phát triển vắc-xin để giải quyết các thách thức về mặt sinh học cũng như tính khả thi về mặt phát triển sản phẩm, tiếp cận thị trường và triển khai sản phẩm.
Phân tích của chúng tôi bao gồm một kịch bản cơ sở và kịch bản có tiềm năng cao. Trong kịch bản cơ sở, chúng tôi lập mô hình cung cấp vắc-xin dựa trên các thuộc tính vắc-xin đã biết, bao gồm nhóm tuổi mục tiêu được xác định đã được tiêm chủng bằng một loại vắc-xin trong quá khứ, trong các thử nghiệm lâm sàng hoặc được xác định trong TPP vắc-xin. Ngược lại, kịch bản có tiềm năng cao không đưa ra bất kỳ giả định nào về việc cung cấp vắc-xin và nhóm tuổi mục tiêu và cho thấy tác động vắc-xin có khả năng xảy ra cao nhất, nếu có khuyến nghị về chính sách và khả năng cung cấp cho tất cả những người sẽ được hưởng lợi từ vắc-xin.
Chúng tôi nhận ra rằng kịch bản có tiềm năng cao bao gồm nhiều thách thức cần vượt qua như việc tiêm chủng cho người lớn và người cao tuổi, tiêm chủng kịp thời để ngăn ngừa nhiễm trùng bệnh viện, hiệu quả của vắc-xin ở những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch và có bệnh đi kèm, nhu cầu và tài chính cho vắc-xin.
Phân tích toàn bộ tác nhân gây bệnh với các phương pháp chuẩn hóa là rất quan trọng để cung cấp thông tin cho việc tài trợ và phát triển vắc-xin và nên được theo dõi bằng các phân tích chi tiết về từng loại vắc-xin, xem xét sinh học và quá trình lây truyền của tác nhân gây bệnh, và tính đến các mô hình gánh nặng bệnh tật khác nhau trên các thang đo không gian và thời gian. H.cúm typ b (Hib), rotavirus, phế cầu khuẩn, thương hàn và vắc-xin cúm có liên quan trực tiếp với việc giảm tình trạng kháng thuốc, sử dụng kháng sinh và các biến chứng lâm sàng liên quan, trong khi Fu et al đã lập mô hình gánh nặng toàn cầu của bệnh lao kháng thuốc có thể ngăn ngừa được bằng vắc-xin phòng lao trong tương lai.
Kết luận
Việc tăng cường phạm vi bao phủ của các loại vắc-xin hiện có và phát triển các loại vắc-xin mới là những biện pháp hiệu quả để giảm AMR và bằng chứng này sẽ cung cấp đầy đủ giá trị của các đánh giá vắc-xin.
Trích Kim C, Holm M, Frost I, et alGlobal and regional burden of attributable and associated bacterial antimicrobial resistance avertable by vaccination: modelling studyBMJ Global Health 2023;8:e011341.