JAMA – Liệu pháp miễn dịch hóa học tân bổ trợ cho bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLCA)
Neoadjuvant Chemoimmunotherapy for NSCLC
A Systematic Review and Meta-Analysis
Mark Sorin, BSc
Câu hỏi
Bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (non–small cell lung cancer NSCLC) có thể cắt bỏ và mức độ phối tử tế bào chết theo chương trình khối u 1 (programmed cell death 1 ligand 1 PD-L1) dưới 1% có được hưởng lợi từ liệu pháp hóa miễn dịch tân bổ trợ không?
Phát hiện
Trong phân tích tổng hợp này của 43 nghiên cứu liên quan đến 5431 bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có thể cắt bỏ, có lợi ích đáng kể về khả năng sống sót không có biến cố (tỷ lệ nguy cơ, 0,74; 95% CI, 0,62-0,89; I2 = 0%) nhưng không có lợi ích về khả năng sống sót chung đối với những bệnh nhân có mức độ PD-L1 khối u ban đầu dưới 1% được điều trị bằng liệu pháp hóa miễn dịch tân bổ trợ so với hóa trị.
Ý nghĩa
Nghiên cứu này phát hiện ra rằng liệu pháp hóa miễn dịch tân bổ trợ vượt trội hơn liệu pháp hóa trị tân bổ trợ về các kết quả phẫu thuật, bệnh lý và hiệu quả, và những bệnh nhân có NSCLC có thể cắt bỏ và mức độ PD-L1 của khối u dưới 1% có lợi ích về khả năng sống sót không có biến cố với liệu pháp hóa miễn dịch tân bổ trợ.
Ung thư phổi vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư trên toàn thế giới.
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) chiếm 80% đến 85% trong số tất cả các loại ung thư phổi và có liên quan đến kết quả kém do bệnh tiến triển khi được chẩn đoán.
Phẫu thuật vẫn là phương thức điều trị chính cho NSCLC giai đoạn đầu, nhưng chỉ một phần tư số bệnh nhân có bệnh có thể cắt bỏ được khi được chẩn đoán và khoảng 30% đến 55% số bệnh nhân sẽ tái phát sau phẫu thuật.
Gần đây, một số thử nghiệm lâm sàng đã được tiến hành để đánh giá hiệu quả của phương pháp điều trị trong bối cảnh tân bổ trợ. Điều trị tân bổ trợ có thể nhắm mục tiêu vào bệnh di căn vi thể trước khi phẫu thuật và có thể hạ giai đoạn ung thư, cho phép cắt bỏ mà trước đây không thể thực hiện được hoặc được coi là quá rộng.
Những nhược điểm tiềm ẩn của phương pháp tiếp cận này bao gồm sự tiến triển của liệu pháp tân bổ trợ, do đó loại trừ phẫu thuật và những ảnh hưởng có thể xảy ra đối với hiệu suất phẫu thuật.
Năm 2022, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã phê duyệt nivolumab tân bổ trợ với hóa trị liệu kết hợp platinum cho những bệnh nhân mắc NSCLC có thể cắt bỏ dựa trên kết quả của thử nghiệm Giai đoạn III CheckMate 816. Sự chấp thuận này đã dẫn đến khuyến nghị của Mạng lưới Ung thư Toàn diện Quốc gia về nivolumab tân bổ trợ với hóa trị liệu kết hợp platinum cho những bệnh nhân mắc NSCLC giai đoạn IB đến IIIA hoặc IIIB (chỉ T3, N2).
Năm 2023, FDA đã phê duyệt pembrolizumab tân bổ trợ kết hợp với hóa trị liệu có chứa platinum cho NSCLC có thể cắt bỏ tiếp theo là pembrolizumab tác nhân đơn lẻ trong điều trị bổ trợ trên tất cả các lớp phối tử tế bào chết theo chương trình 1 (PD-L1) sau khi có kết quả sống sót tổng thể (OS) từ KEYNOTE-671.
Ngược lại, Cơ quan Dược phẩm Châu Âu chỉ chấp thuận nivolumab kết hợp với hóa trị liệu gốc platinum trong điều trị tân bổ trợ ở những bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao và có mức độ biểu hiện PD-L1 của tế bào khối u lớn hơn 1%. Điều này dựa trên phân tích cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ sống không có biến cố (EFS) giữa liệu pháp hóa miễn dịch tân bổ trợ và hóa trị liệu ở những bệnh nhân có mức PD-L1 dưới 1% trong CheckMate 816, với quyết định vẫn đang chờ xử lý liên quan đến kết quả của KEYNOTE-671. Những phê duyệt mâu thuẫn này làm nổi bật sự không chắc chắn về hiệu quả của liệu pháp hóa miễn dịch tân bổ trợ ở các phân nhóm bệnh nhân và chứng minh sự cần thiết của một phân tích tổng hợp trên tất cả các thử nghiệm hóa miễn dịch tân bổ trợ đã công bố.
Các phân tích tổng hợp hiện có về các thử nghiệm lâm sàng không ngẫu nhiên đã mô tả các kết quả không nhất quán khi so sánh các thử nghiệm hóa miễn dịch tân bổ trợ với các nghiên cứu đánh giá các phác đồ điều trị tân bổ trợ khác.12,13 Điều này nhấn mạnh rằng việc đưa vào các nghiên cứu một nhóm dẫn đến các so sánh gián tiếp dễ bị sai lệch ở mức độ cao do tính không đồng nhất giữa các nghiên cứu về giai đoạn, giới tính, độ tuổi và mô học. Cuối cùng, các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (RCT) gần đây về hóa miễn dịch tân bổ trợ không được ghi lại trong các đánh giá có hệ thống hiện có. Do đó, chúng tôi tìm cách so sánh hóa miễn dịch tân bổ trợ và hóa trị tân bổ trợ ở nhiều bệnh nhân hơn thông qua phân tích tổng hợp các RCT và không phải RCT bằng cách đánh giá kết quả phẫu thuật, bệnh lý và hiệu quả, cũng như các tác dụng phụ liên quan đến điều trị (TRAE) và các tác dụng phụ phẫu thuật (SRAE). Chúng tôi cũng mô tả hiệu quả của hóa miễn dịch tân bổ trợ ở các phân nhóm bệnh nhân cụ thể có nguồn gốc từ các RCT để thông báo cho các phê duyệt thuốc tân bổ trợ trong tương lai.
Tầm quan trọng
Cho đến nay, chưa có phân tích tổng hợp nào đánh giá toàn diện mối liên quan giữa liệu pháp miễn dịch hóa học tân bổ trợ với kết quả lâm sàng ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) trong các bối cảnh ngẫu nhiên và không ngẫu nhiên. Ngoài ra, vẫn còn tranh cãi về hiệu quả của liệu pháp miễn dịch hóa học tân bổ trợ đối với bệnh nhân mắc NSCLC có mức phối tử chết tế bào theo chương trình 1 (PD-L1) dưới 1%.
Mục tiêu
So sánh liệu pháp miễn dịch hóa học tân bổ trợ với hóa trị liệu bằng các tác dụng phụ và kết quả phẫu thuật, bệnh lý và hiệu quả bằng cách sử dụng các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên và thử nghiệm không ngẫu nhiên được công bố gần đây.
Nguồn dữ liệu MEDLINE và Embase đã được tìm kiếm một cách có hệ thống từ ngày 1 tháng 1 năm 2013 đến ngày 25 tháng 10 năm 2023 đối với tất cả các thử nghiệm lâm sàng về liệu pháp miễn dịch hóa trị tân bổ trợ và hóa trị liệu bao gồm ít nhất 10 bệnh nhân.
Lựa chọn nghiên cứu
Các nghiên cứu quan sát và thử nghiệm báo cáo việc sử dụng xạ trị tân bổ trợ, bao gồm hóa xạ trị, liệu pháp nhắm mục tiêu phân tử hoặc liệu pháp miễn dịch đơn trị, đã bị loại trừ.
Kết quả và đo lường chính
Các điểm cuối [end-points] về phẫu thuật, bệnh lý và hiệu quả cũng như các tác dụng phụ đã được gộp lại bằng cách sử dụng phân tích tổng hợp hiệu ứng ngẫu nhiên.
Kết quả
Trong số 43 thử nghiệm đủ điều kiện bao gồm 5431 bệnh nhân (4020 nam [74,0%]; độ tuổi trung bình, 55-70 tuổi), có 8 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên với 3387 bệnh nhân.
Đối với các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, tỷ lệ sống sót tổng thể gộp (tỷ lệ nguy cơ, 0,65; 95% CI, 0,54-0,79; I2 = 0%), tỷ lệ sống không có biến cố (tỷ lệ nguy cơ, 0,59; 95% CI, 0,52-0,67; I2 = 14,9%), đáp ứng bệnh lý chính (tỷ lệ nguy cơ, 3,42; 95% CI, 2,83-4,15; I2 = 31,2%) và đáp ứng bệnh lý hoàn toàn (tỷ lệ nguy cơ, 5,52; 95% CI, 4,25-7,15; I2 = 27,4%) ủng hộ liệu pháp hóa miễn dịch tân bổ trợ hơn hóa trị tân bổ trợ.
Đối với những bệnh nhân có mức PD-L1 khối u ban đầu dưới 1%, có lợi ích đáng kể về khả năng sống sót không có biến cố đối với liệu pháp hóa miễn dịch tân bổ trợ so với liệu pháp hóa trị (tỷ lệ nguy cơ, 0,74; 95% CI, 0,62-0,89; I2 = 0%).
Kết luận và tính liên quan
Nghiên cứu này phát hiện ra rằng liệu pháp miễn dịch hóa học tân bổ trợ vượt trội hơn liệu pháp hóa học tân bổ trợ về kết quả phẫu thuật, bệnh lý và hiệu quả.
Những phát hiện này cho thấy bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có thể cắt bỏ với mức PD-L1 của khối u dưới 1% có thể có lợi ích về khả năng sống sót không có biến cố với liệu pháp miễn dịch hóa học tân bổ trợ.
Thảo luận
Theo hiểu biết của chúng tôi, đây là phân tích tổng hợp toàn diện nhất cho đến nay khi so sánh liệu pháp miễn dịch hóa học tân bổ trợ và liệu pháp hóa học sử dụng dữ liệu RCT. Nhìn chung, chúng tôi thấy rằng liệu pháp miễn dịch hóa học tân bổ trợ có liên quan đến việc cải thiện OS, EFS, MPR và pCR so với liệu pháp hóa học tân bổ trợ; ngoài ra, liệu pháp miễn dịch hóa học có liên quan đến khả năng cắt bỏ được cải thiện và tỷ lệ cắt bỏ R0 tăng lên, với tỷ lệ các tác dụng phụ tương tự.
Phân tích tổng hợp của chúng tôi cho thấy sự cải thiện EFS với liệu pháp hóa miễn dịch tân bổ trợ so với liệu pháp hóa trị tân bổ trợ ở mọi nhóm tuổi (≥65 và <65 tuổi), giới tính (nam và nữ) và mô học (ung thư vảy và không phải vảy). Có sự cải thiện đối với những bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn II và giai đoạn III. Liệu pháp hóa miễn dịch có liên quan đến lợi ích về EFS cho cả 3 loại đối với mức PD-L1 (<1%, 1%-49% và ≥50%), mặc dù lợi ích về OS bị giới hạn ở nhóm phụ có mức PD-L1 là 1% trở lên dựa trên dữ liệu OS hiện tại. Điều này nhấn mạnh rằng việc hạn chế phê duyệt liệu pháp miễn dịch hóa học tân bổ trợ dành riêng cho bệnh nhân có mức PD-L1 từ 1% trở lên của Cơ quan Dược phẩm Châu Âu dựa trên phân tích phân nhóm từ một thử nghiệm duy nhất (CheckMate 816)8 và bằng chứng hiện có cho thấy nhóm bệnh nhân này có thể có lợi ích về EFS với liệu pháp miễn dịch hóa học tân bổ trợ. Điều quan trọng là phải đánh giá liệu điều này có chuyển thành lợi ích về OS hay không khi số lượng nghiên cứu báo cáo về OS và thời gian theo dõi cho các nghiên cứu này tăng lên
Một mối quan tâm chính của phương pháp tiếp cận tân bổ trợ là sự tiến triển của liệu pháp ngăn ngừa phẫu thuật. Chúng tôi thấy rằng liệu pháp hóa miễn dịch tân bổ trợ có liên quan đến việc giảm nguy cơ không phải phẫu thuật so với hóa trị đơn thuần do nguy cơ tiến triển ngăn ngừa phẫu thuật giảm; tuy nhiên, có nguy cơ gia tăng trong các biến cố bất lợi ngăn ngừa phẫu thuật. Trong tất cả các RCT, 7,0% đến 22,3% bệnh nhân không được cắt bỏ trong các nhóm hóa miễn dịch. Sự từ chối của bệnh nhân là lý do ngăn ngừa phẫu thuật ở 1,0% đến 8,9% bệnh nhân đang được hóa miễn dịch và sự tiến triển của liệu pháp đối với 0% đến 7,4% những bệnh nhân này.
Mặc dù có khả năng những bệnh nhân tiến triển trong quá trình điều trị có thể được hưởng lợi từ phẫu thuật ngay từ đầu, nhưng những bệnh nhân này có khả năng phát triển di căn sớm ngay cả khi được cắt bỏ ngay từ đầu. Vẫn còn một khoảng cách rõ ràng trong hiểu biết của chúng tôi về những lợi ích tương đối liên quan đến các chiến lược tân hỗ trợ so với chiến lược bổ trợ cho nhóm bệnh nhân này, mặc dù vẫn tồn tại những thách thức đáng kể xung quanh tính khả thi của các thử nghiệm nhằm giải quyết câu hỏi mở này.
Chắc chắn, liệu pháp miễn dịch hóa học tân hỗ trợ cũng có thể liên quan đến việc hạ giai đoạn bệnh trước khi phẫu thuật và giảm phạm vi cắt bỏ cần thiết cho phẫu thuật chữa khỏi, trong khi chiến lược bổ trợ không mang lại cơ hội như vậy. Ngược lại, dữ liệu trong nghiên cứu này về khả năng cắt bỏ cho thấy rằng những lo ngại rằng liệu pháp miễn dịch hóa học tân hỗ trợ có thể liên quan đến kết quả phẫu thuật kém so với hóa trị tân hỗ trợ có thể không liên quan.
Điều đáng chú ý là kết quả từ Cơ sở dữ liệu phẫu thuật lồng ngực chung chỉ ra rằng tỷ lệ tử vong trong 30 và 90 ngày sau hóa trị tân bổ trợ không khác so với kết quả của những bệnh nhân trải qua phẫu thuật trước sau khi điều chỉnh rủi ro. Lý tưởng nhất là một phân tích tổng hợp về kết quả phẫu thuật từ các nghiên cứu bổ trợ so với kết quả từ các nghiên cứu tân bổ trợ có thể giúp giải quyết dứt điểm hơn câu hỏi quan trọng này nếu không xuất hiện thử nghiệm tân bổ trợ so với bổ trợ thuần túy.
Hạn chế
Nghiên cứu này có một số hạn chế. Phân tích tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng không ngẫu nhiên có thể chịu mức độ sai lệch cao do bản chất vốn có của các so sánh gián tiếp, trong đó giả định rằng các thiết kế thử nghiệm và quần thể bệnh nhân của từng nhóm tương tự nhau đủ để có thể so sánh. Do đó, phân tích phụ của chúng tôi về các nghiên cứu không ngẫu nhiên cũng có thể bị nhiễu. Tuy nhiên, phân tích tổng hợp của chúng tôi cũng bao gồm các RCT lớn so sánh liệu pháp miễn dịch hóa trị tân bổ trợ với hóa trị, đây là một điểm mạnh quan trọng. Những hạn chế khác của nghiên cứu của chúng tôi bao gồm sự thay đổi trong các định nghĩa về điểm cuối bệnh lý và hiệu quả cũng như sự khác biệt về thời gian theo dõi.
Ngoài ra, sự khác biệt trong tiêu chí bao gồm có thể ảnh hưởng đến kết quả của từng nghiên cứu và chúng tôi không thể loại trừ khả năng đa bội và lỗi loại I dựa trên số lượng lớn các điểm cuối được thử nghiệm. Hơn nữa, các nghiên cứu khác nhau về số chu kỳ tân bổ trợ, loại thuốc miễn dịch trị liệu (pembrolizumab, nivolumab hoặc durvalumab) được sử dụng kết hợp với hóa trị liệu, liều lượng và bản chất của phương pháp điều trị bổ trợ, có thể liên quan đến EFS và OS. Điều quan trọng là phác đồ điều trị bổ trợ thích hợp cho những bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch hóa tân bổ trợ vẫn còn gây tranh cãi và hiện tại có rất ít bằng chứng cho thấy phương pháp tiếp cận quanh phẫu thuật vượt trội hơn so với phương pháp tiếp cận tân bổ trợ thuần túy.
Tuy nhiên, tất cả các RCT được trình bày trong nghiên cứu này đều có điểm chung là phương pháp tiếp cận hóa miễn dịch tân bổ trợ. Về số chu kỳ, thử nghiệm neoSCORE40 đã so sánh 2 chu kỳ với 3 chu kỳ hóa miễn dịch tân bổ trợ và phát hiện ra rằng sau 12 tháng, tỷ lệ sống còn toàn bộ là 92,3% ở nhóm 2 chu kỳ và 86,2% ở nhóm 3 chu kỳ. Những phát hiện này có khả năng gợi ý rằng số chu kỳ tân bổ trợ có liên quan đến kết quả.
Trích JAMA Oncol. 2024;10(5):621-633. doi:10.1001/jamaoncol.2024.0057