JAMA – Multivitamin sau nhồi máu cơ tim ở bệnh nhân tiểu đường: Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên
Câu hỏi
Ở những người tham gia bị tiểu đường và nhồi máu cơ tim (MI) trước đó, liệu các loại vitamin tổng hợp và multimineral đường uống (OMVM), có hoặc không có chelat dựa trên edetate disodium (EDTA), có làm giảm các biến cố tim mạch bất lợi lớn so với OMVM giả dược không?
Kết quả
Trong thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên này với 1000 người tham gia bị tiểu đường và nhồi máu cơ tim trước đó, các phát hiện của Thử nghiệm ban đầu nhằm đánh giá liệu pháp chelat đã được xác nhận ở nhóm bệnh nhân này. OMVM không làm giảm các biến cố tim mạch bất lợi lớn so với OMVM giả dược, có hoặc không có chelat dựa trên EDTA hoạt động.
Ý nghĩa
Ở những người tham gia bị tiểu đường và nhồi máu cơ tim trước đó, OMVM liều cao đơn lẻ hoặc kết hợp với chelat dựa trên EDTA không làm giảm các biến cố tim mạch.
Từ năm 2003 đến năm 2010, Trial to Assess Chelation Therapy (TACT) đã phân ngẫu nhiên 1708 người tham gia mắc bệnh mạch vành mạn tính và có tiền sử nhồi máu cơ tim (MI) dùng liều cao multivitamin và multiminerals đường uống (OMVM) hoặc giả dược và thải sắt dựa trên edetate disodium (EDTA) hoặc giả dược. Mục đích chính của thử nghiệm là kiểm tra nghiêm ngặt hiệu quả lâm sàng của thải sắt EDTA, một phương pháp đã được sử dụng lâm sàng trong nhiều thập kỷ để phòng ngừa tim mạch chỉ dựa trên bằng chứng giai thoại và bất chấp kết quả tiêu cực của một số thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên nhỏ. Viện Y tế Quốc gia (NIH), đơn vị cung cấp tài trợ cho thử nghiệm, coi việc thiếu bằng chứng xác đáng về hiệu quả lâm sàng là một vấn đề sức khỏe cộng đồng. OMVM được đưa vào như một phần của can thiệp thử nghiệm vì niềm tin phổ biến rằng chúng mang lại lợi ích bổ sung cho thải sắt. Thiết kế giai thừa 2 × 2 đã được chọn để có thể kiểm tra tác dụng của EDTA và OMVM riêng lẻ và kết hợp. Năm 2013, TACT báo cáo giảm 18% ở điểm cuối hợp thành chính với truyền dịch chelat EDTA so với truyền dịch giả dược (tỷ lệ nguy cơ [HR], 0,82 [95% CI, 0,69-0,99]) nhưng thấy rằng OMVM hoạt động không làm giảm điểm cuối tim mạch so với OMVM giả dược (HR, 0,89 [95% CI, 0,75-1,07]).2 Tuy nhiên, trong phân tích giai thừa, EDTA cộng với OMVM hoạt động vượt trội hơn EDTA giả dược/OMVM giả dược (HR, 0,74 [95% CI, 0,57-0,95]
Vì TACT đã chứng minh khả năng giảm nguy cơ lớn nhất từ EDTA trong nhóm bệnh nhân tiểu đường, TACT2 đã nghiên cứu những bệnh nhân tiểu đường cũng như bệnh nhân nhồi máu cơ tim trước đó. TACT2 được thiết kế để sao chép TACT ở bệnh nhân tiểu đường, với cùng các biện pháp can thiệp EDTA và OMVM và thiết kế giai thừa. Chúng tôi đã công bố trước đây kết quả so sánh EDTA với giả dược, không chứng minh được bất kỳ lợi ích đáng kể nào đối với các biến cố tim mạch bất lợi lớn. Báo cáo này mô tả so sánh OMVM với giả dược cũng như so sánh giai thừa.
4 nhóm yếu tố bao gồm các yếu tố sau:
Truyền dịch chelat tĩnh mạch (IV) chủ động OMVM + ;
Truyền dịch chelat tĩnh mạch chủ động OMVM + ;
Truyền dịch OMVM + thuốc giả dược IV; và
Truyền dịch OMVM + thuốc giả dược IV.
Nghiên cứu hiện tại tập trung vào so sánh OMVM chủ động so với OMVM giả dược và 4 nhóm yếu tố để xác định xem OMVM có tác dụng gì đối với các biến cố tim mạch hay có lợi ích cộng gộp với chelat hay không, như đã thấy trong thử nghiệm TACT ban đầu. Phác đồ truyền dịch kéo dài khoảng 1 năm. Can thiệp OMVM hoặc giả dược đường uống kéo dài tới 5 năm. Kết quả so sánh truyền dịch chelat so với giả dược đã được công bố trước đây.5
Những người tham gia đã được ghi nhận tại 88 địa điểm trên khắp Hoa Kỳ và Canada từ tháng 9 năm 2016 đến tháng 12 năm 2020. Những người tham gia đủ điều kiện là những người từ 50 tuổi trở lên và bị nhồi máu cơ tim ít nhất 6 tuần trước khi ghi danh. Những người tham gia bị loại trừ nếu họ là phụ nữ có khả năng sinh con, có nồng độ creatinine huyết thanh lớn hơn 2,0 mg/dL (để chuyển đổi sang μmol/L, nhân với 76,25), số lượng tiểu cầu dưới 100 × 103/μL (để chuyển đổi sang ×109/L, nhân với 1), xét nghiệm chức năng gan bất thường, huyết áp lớn hơn 160/100 mm Hg, không dung nạp bất kỳ thành phần nào của nghiên cứu, đã dùng hơn 1 liều liệu pháp thải sắt qua đường tĩnh mạch hoặc thuốc thải sắt khác được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ chấp thuận trong vòng 5 năm, đã tham gia TACT ban đầu trước đó, đã lên kế hoạch hoặc đã thực hiện tái thông động mạch vành hoặc động mạch cảnh trong vòng 6 tháng, hút thuốc lá trong vòng 3 tháng, suy tim đang hoạt động hoặc nhập viện vì suy tim trong vòng 6 tháng hoặc không có khả năng dung nạp 500 mL truyền dịch hàng tuần. Chủng tộc và dân tộc của bệnh nhân được tự báo cáo.
Trung tâm điều phối lâm sàng tại Trung tâm Y tế Mount Sinai (Miami Beach, Florida) đã tuyển dụng các địa điểm và điều phối các hoạt động dược phẩm trung tâm. Viện Nghiên cứu Lâm sàng Duke (DCRI; Durham, Bắc Carolina) đóng vai trò là trung tâm điều phối dữ liệu và thực hiện quản lý địa điểm và dữ liệu cũng như phân tích thống kê. Các mẫu sinh học để lưu trữ lâu dài và để phân tích kim loại đã được xử lý tại trung tâm lưu trữ sinh học và kim loại vết tại Trường Y tế Công cộng Mailman thuộc Đại học Columbia (New York, New York). Mỗi địa điểm lâm sàng đều do một bác sĩ được cấp phép phụ trách. Nhân viên tại địa điểm đã xin được sự đồng ý có thông tin đầy đủ, đánh giá, phân nhóm ngẫu nhiên, ghi danh và truyền cho những người tham gia theo chỉ định ngẫu nhiên. Các địa điểm đã thu thập và nhập dữ liệu vào hệ thống thu thập dữ liệu điện tử của thử nghiệm (Rave EDC [Medidata]). Việc theo dõi diễn ra tại các địa điểm trong thời gian truyền và sau đó được chuyển đến trung tâm cuộc gọi hoạt động nghiên cứu của người tham gia DCRI qua điện thoại.
Phương pháp điều trị
OMVM
Các thành phần và liều lượng của OMVM hoạt tính giống hệt với những thành phần được sử dụng trong TACT (tháng 9 năm 2003-tháng 10 năm 2011), và bao gồm 3 viên nang, uống hai lần mỗi ngày, với 28 thành phần. Viên nang giả dược chứa cellulose vi tinh thể, axit stearic, natri croscarmellose, silica và magnesi stearat. Viên nang hoạt tính và giả dược được phủ lớp màng phủ màu trắng OPADRY II (Colorcon), magnesi stearat và hương vani. Viên nang OMVM hoặc giả dược được gửi trực tiếp đến nhà của những người tham gia để họ uống trong suốt thời gian nghiên cứu.
Vitamin liều thấp
Để ngăn ngừa tình trạng thiếu hụt một số chất dinh dưỡng thiết yếu liên quan đến quá trình thải độc, tất cả những người tham gia đều được áp dụng chế độ liều thấp bao gồm một viên thuốc duy nhất mỗi ngày để uống khi đang truyền dịch. Chế độ liều thấp bao gồm: vitamin B6, 25 mg; kẽm, 25 mg; đồng, 2 mg; mangan, 15 mg; và crom, 50 μg.
Truyền dịch EDTA
Nội dung của các dịch truyền và chiến lược che giấu được sử dụng đã được công bố trước đây.4 Các dịch truyền hoạt động bao gồm dinatri EDTA, lên đến 3 g, được điều chỉnh dựa trên độ thanh thải creatinin ước tính; axit ascorbic, 7 g; magiê clorua, 2 g; các chất phụ gia khác; và nước vô trùng, 500 mL. Dịch truyền giả dược có vẻ giống hệt nhau, bao gồm dung dịch muối sinh lý, 500 mL và dextrose, 1,2%, tổng cộng 2,5 g. Các dịch truyền được thực hiện hàng tuần thông qua đường truyền tĩnh mạch trong ít nhất 3 giờ. Tổng cộng có 40 dịch truyền hàng tuần được lên kế hoạch. Có sự linh hoạt về khoảng thời gian dài hơn giữa các lần truyền do bệnh tật, kỳ nghỉ và đóng cửa cơ sở phòng khám trong đại dịch COVID-19.
Theo dõi, Giám sát An toàn và Đánh giá Tuân thủ
Trong thời gian truyền dịch theo kế hoạch, những người tham gia đã được gặp tại các địa điểm nghiên cứu để truyền dịch và việc tuân thủ OMVM đã được đánh giá trong các cuộc gọi điện thoại theo dõi. Lần liên lạc theo dõi cuối cùng đã hoàn thành vào tháng 6 năm 2023. Việc theo dõi trong thời gian truyền dịch bao gồm các cuộc kiểm tra sức khỏe hạn chế và lấy máu trong quá trình thăm khám sàng lọc, và theo dõi các tác dụng phụ tiềm ẩn và mức hemoglobin A1c tại các lần truyền dịch 7, 15 và 40. Trung tâm cuộc gọi DCRI đã liên lạc với những người tham gia sau 6 tháng và 12 tháng sau khi phân nhóm ngẫu nhiên và sau đó cứ sau 4 tháng cho đến 5 năm hoặc khi kết thúc nghiên cứu để xác định tình trạng xảy ra các biến cố lâm sàng và việc tuân thủ OMVM dạng viên nang uống hoặc giả dược. Việc tuân thủ đã được đánh giá trong mỗi lần gọi điện thoại bằng cách hỏi xem những người tham gia có dùng tất cả, một số hoặc không dùng viên nang OMVM/giả dược nào không.
Kết quả
Đặc điểm ban đầu
Tổng cộng có 1000 người tham gia được phân nhóm ngẫu nhiên. Thời gian theo dõi trung bình (IQR) là 48 (34-58) tháng. Các đặc điểm ban đầu giữa nhóm ngẫu nhiên OMVM hoạt động và giả dược với 500 người tham gia mỗi nhóm đều cân bằng tốt (Bảng 2). Độ tuổi trung bình (IQR) là 67 (60-72) tuổi và 730 (73%) là nam giới. MI đủ điều kiện xảy ra ở thời điểm trung bình (IQR) là 5 (2-10) năm trước khi ghi danh. Thời gian từ khi chẩn đoán mắc bệnh tiểu đường đến khi phân nhóm ngẫu nhiên là trung bình (IQR) là 14 (7-21) năm. Tổng cộng có 960 người tham gia (96%) mắc bệnh tiểu đường loại 2, với 468 trong số 997 (47%) người cần dùng insulin, 153 (15%) người dùng thuốc ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 và 102 (10%) người dùng thuốc chủ vận L khi ban đầu. Những người tham gia có mức hemoglobin A1c ban đầu trung bình (IQR) là 7,3% (6,5%-8,3%) (để chuyển đổi thành tỷ lệ tổng hemoglobin, nhân với 0,01) và mức cholesterol lipoprotein mật độ thấp trung bình (IQR) là 73 (56-96) mg/dL (để chuyển đổi thành mmol/L, nhân với 0,0259).
Điểm cuối chính và phụ cho OMVM
Điểm cuối chính xảy ra ở 175 người tham gia (35%) trong nhóm OMVM hoạt động và 175 (35%) trong nhóm OMVM giả dược (HR, 0,99 [95% CI, 0,80-1,22]; P = 0.92. Không có sự khác biệt đáng kể nào về tỷ lệ mắc tích lũy của biến cố đầu tiên là nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc tử vong do tim mạch giữa OMVM hoạt động và OMVM giả dược (HR, 1,30 [95% CI, 0,97-1,73]; Hình 2B). Kết quả hợp thành thứ cấp này xảy ra ở 105 người tham gia (21%) trong nhóm OMVM hoạt động và ở 81 người tham gia (16%) trong nhóm OMVM giả dược. Không có sự khác biệt đáng kể nào về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân giữa các nhóm. Không có sự khác biệt đáng kể nào giữa các nhóm điều trị đối với các thành phần riêng lẻ của end-point. Không có sự không đồng nhất về tác dụng của OMVM được xác định trong bất kỳ phân nhóm nào được chỉ định trước
So sánh nhóm điều trị theo yếu tố
Tỷ lệ biến cố 5 năm đối với điểm cuối chính là 85/250 (34,0%) trong nhóm chelation EDTA + OMVM hoạt động; 89/249 (35,7%) trong nhóm OMVM dùng EDTA + giả dược; 90/250 (36,0%) trong nhóm truyền giả dược + OMVM hoạt tính; và 86/251 (34,3%) trong nhóm truyền giả dược + OMVM hoạt tính (Bảng 2 trong Phụ lục 2). Kết quả chính với OMVM dùng EDTA + OMVM hoạt tính so với truyền giả dược + OMVM giả dược không khác biệt đáng kể (HR, 0,91 [95% CI, 0,67-1,23]; P = 0,54). Điểm cuối hợp thành thứ cấp về thời gian đến biến cố đầu tiên của MI, đột quỵ hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch xảy ra ở 50 người tham gia (20,0%) trong nhóm chelation EDTA + OMVM hoạt động, 40 (16,1%) trong nhóm chelation EDTA + OMVM giả dược, 55 (22,0%) trong nhóm truyền giả dược + OMVM hoạt động và 41 (16,3%) trong nhóm truyền giả dược + OMVM giả dược. Kết quả giai thừa của tỷ lệ mắc tích lũy về thời gian đến biến cố đầu tiên của MI, đột quỵ, nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định, tái thông mạch vành hoặc tử vong vì bất kỳ nguyên nhân nào. So sánh nhóm điều trị đối với kết quả hợp thành thứ cấp và kết quả tử vong do mọi nguyên nhân không có sự khác biệt đáng kể. Ước tính tỷ lệ biến cố Kaplan-Meier đối với chelation EDTA hoạt động so với truyền giả dược đã được công bố trước đây.
Nồng độ OMVM và kim loại
Không có sự khác biệt đáng kể nào về nồng độ chì, selen và mangan theo thời gian trong các mẫu máu hoặc nước tiểu trước khi truyền khi so sánh những người tham gia dùng OMVM hoạt tính với OMVM giả dược. Nồng độ molypden trong nước tiểu trước khi truyền cao hơn ở lần truyền 5, 20 và 40 so với lần truyền 1 khi so sánh những người tham gia dùng OMVM hoạt tính với OMVM giả dược (Hình 4A-4D và 5E-5G trong Phụ lục 2). Nồng độ chì trong máu và nước tiểu trước khi truyền giảm theo thời gian ở cả hai nhóm điều trị OMVM trong thời gian truyền, chủ yếu là do một nửa trong số mỗi nhóm cũng được truyền chất thải chelat hoạt tính. Nồng độ cadmium trong máu và nước tiểu trước khi truyền vẫn ổn định trong thời gian truyền. Nồng độ mangan trong máu trước khi truyền tăng theo thời gian, phản ánh tác dụng của vitamin liều thấp, bao gồm mangan, 15 mg. Không có sự khác biệt đáng kể nào được quan sát thấy giữa nhóm OMVM hoạt tính và nhóm OMVM giả dược, mặc dù có thêm 20 mg mangan trong điều trị OMVM hoạt tính. Không có sự khác biệt đáng kể nào được quan sát thấy trong selen máu giữa các nhóm điều trị OMVM, mặc dù selen, 200 μg, được đưa vào các nhóm điều trị OMVM hoạt động.
Biến cố bất lợi
Các biến cố bất lợi nghiêm trọng đã được ghi nhận ở 80 người nhận OMVM hoạt động (16,8%) và 80 người nhận OMVM giả dược (16,6%) (chênh lệch giữa các nhóm, −0,2% [95% CI, −5,0% đến 4,5%]; eTable 4 trong Phụ lục 2). Có 20 trường hợp đột quỵ trong nhóm OMVM hoạt động (4% người tham gia phân nhóm) so với 10 trường hợp trong nhóm OMVM giả dược (2% người tham gia phân nhóm) (Bảng 3). Trong số các biến cố bất lợi, rối loạn tim là phổ biến nhất, với 17 người tham gia (3,6%) trong nhóm OMVM hoạt động và 30 người (6,2%) trong nhóm OMVM giả dược. Không có bằng chứng nào cho thấy tác hại từ dịch truyền EDTA hoặc liệu pháp vitamin uống trong bất kỳ loại tác dụng phụ nào.
Thảo luận
Kết quả của thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên này chứng minh rằng, đối với những người tham gia mắc bệnh mạch vành mạn tính, tiểu đường và tiền sử nhồi máu cơ tim, việc sử dụng viên nang OMVM chứa 28 loại vitamin tổng hợp và khoáng chất liều cao là an toàn nhưng không làm giảm các biến cố tim mạch trong thời gian theo dõi trung bình 48 tháng (IQR, 34-58) tháng. TACT2 đã ghi danh những bệnh nhân phòng ngừa thứ cấp có nguy cơ cao mắc các biến cố tim mạch tái phát dựa trên bệnh tiểu đường và tiền sử nhồi máu cơ tim của họ. Những kết quả này phù hợp với khối lượng lớn hơn nhiều bằng chứng dựa trên thử nghiệm cho thấy không có lợi ích nào của vitamin tổng hợp và khoáng chất tổng hợp đối với phòng ngừa chính. Nhóm OMVM hoạt động có tỷ lệ đột quỵ, nhồi máu cơ tim và tử vong do nguyên nhân tim mạch cao hơn so với nhóm OMVM dùng giả dược, nhưng hiệu quả được mô tả tốt nhất là không xác định do độ chính xác không đủ. Chúng tôi cũng không thể sao chép phát hiện từ TACT rằng sự kết hợp của chelat EDTA hoạt động và OMVM hoạt động làm giảm đáng kể tỷ lệ biến cố chính tổng hợp so với EDTA giả dược/OMVM giả dược.
Vitamin và khoáng chất tham gia vào các con đường chuyển hóa thiết yếu, có thể là mục tiêu chính để cải thiện hoặc duy trì sức khỏe tim mạch, thông qua các cơ chế như cải thiện chức năng nội mô hoặc giảm stress oxy hóa. Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng, chủ yếu tập trung vào phòng ngừa ban đầu, đã liên tục chứng minh không có lợi ích nào trong việc giảm các biến cố tim mạch. Năm 2021, một phân tích tổng hợp bao gồm 3 nghiên cứu phòng ngừa ban đầu bằng nhiều loại vitamin không cho thấy bất kỳ lợi ích nào khi bổ sung OMVM đối với tổng số biến cố tim mạch hoặc tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân. Cuối cùng, vào năm 2024, một nghiên cứu nhóm lớn gồm 390124 người tham gia đã chứng minh không có lợi ích nào đối với tỷ lệ tử vong liên quan đến việc sử dụng nhiều loại vitamin. Dựa trên các nghiên cứu như vậy, Lực lượng đặc nhiệm dịch vụ phòng ngừa Hoa Kỳ đã liên tục khuyến cáo không nên sử dụng OMVM để cải thiện sức khỏe tim mạch.
Mặc dù OMVM được sử dụng trong TACT2 bao gồm selen và mangan, chúng tôi không quan sát thấy sự khác biệt về nồng độ trong máu hoặc nước tiểu tương ứng theo thời gian giữa nhóm OMVM hoạt động so với nhóm dùng giả dược, điều này có thể là liên quan đến việc điều chỉnh chặt chẽ các yếu tố thiết yếu này. Có sự khác biệt về nồng độ molypden trong nước tiểu theo thời gian giữa OMVM hoạt động và giả dược, phù hợp với 150 μg molypden trong chế độ bổ sung OMVM. Điều trị hoạt động OMVM không ảnh hưởng đến nồng độ chì và cadmium trong máu và nước tiểu.
Francisco Ujueta, MD, MS, Division of Cardiovascular Medicine, Brigham and Women’s Hospital
Trích
JAMA Intern Med. 2025;185(5):540-548. doi:10.1001/jamainternmed.2024.8408