NEJM – TNLS Levofloxacin trong phòng ngừa bệnh lao kháng đa thuốc ở Việt Nam
Tác giả Greg J. Fox, Nguyen Viet Nhung, Ph.D., Nguyen Cam Binh, Ph.D., Nguyen Binh Hoa, Ph.D., Frances L. Garden, Ph.D., Andrea Benedetti, Ph.D., Pham Ngoc Yen, M.Sc., +13, and Guy B. Marks, Ph.D.
Bệnh lao kháng rifampicin hoặc kháng đa thuốc (MDR) ảnh hưởng đến 400.000 người mỗi năm trên toàn thế giới. Kết quả điều trị cho những người mắc bệnh lao kháng rifampicin hoặc MDR tệ hơn so với những người mắc các dạng bệnh lao nhạy cảm với thuốc, chỉ có 63% số người được điều trị thành công và tỷ lệ cao bị ảnh hưởng bởi chi phí kinh tế4 và bệnh tật dai dẳng.5 Người ta ước tính có 19 triệu người được cho là bị nhiễm Mycobacterium tuberculosis MDR, một tình trạng phản ứng miễn dịch dai dẳng với M. tuberculosis gây ra nguy cơ mắc bệnh lao cao hơn
Phòng ngừa bệnh lao kháng rifampicin và lao đa kháng là ưu tiên lớn về mặt lâm sàng, sức khỏe cộng đồng. Fluoroquinolone là một thành phần của liệu pháp tiêu chuẩn đối với bệnh lao kháng rifampicin hoặc lao đa kháng và có triển vọng trong điều trị nhiễm trùng M. tuberculosis trong số những người tiếp xúc với người bị lao kháng thuốc. Các nghiên cứu quan sát cho thấy rằng việc sử dụng levofloxacin có thể làm giảm tỷ lệ mắc bệnh lao trong số những người tiếp xúc gần với người bị lao kháng rifampicin hoặc lao đa kháng.
Tuy nhiên, hiệu quả và hồ sơ tác dụng phụ của levofloxacin trong điều trị dự phòng bệnh lao kháng rifampicin hoặc lao đa kháng ở người lớn và trẻ em vẫn chưa được xác định. Thử nghiệm VQUIN MDR nhằm xác định hiệu quả của phác đồ levofloxacin kéo dài 6 tháng để phòng ngừa bệnh lao hoạt động trong số những người tiếp xúc trong gia đình với những người đã xác nhận bị lao kháng rifampicin hoặc lao đa kháng.
Phòng ngừa bệnh lao kháng thuốc là ưu tiên y tế toàn cầu. Tuy nhiên, vẫn còn thiếu các thử nghiệm đánh giá hiệu quả của việc điều trị nhiễm trùng Mycobacterium tuberculosis trong số những người tiếp xúc với người mắc bệnh lao kháng thuốc.
PHƯƠNG PHÁP
Chúng tôi đã tiến hành một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng so sánh 6 tháng dùng levofloxacin hàng ngày (liều dựa trên cân nặng) với giả dược để điều trị nhiễm trùng M. tuberculosis. Đối tượng thử nghiệm bao gồm những người tiếp xúc trong gia đình với những người mắc bệnh lao kháng rifampicin hoặc kháng nhiều loại thuốc (MDR) được xác nhận về mặt vi khuẩn học tại Việt Nam.
Những người tiếp xúc ở mọi lứa tuổi có xét nghiệm da tuberculin dương tính hoặc suy giảm miễn dịch đều đủ điều kiện.
Mục tiêu chính là bệnh lao được xác nhận về mặt vi khuẩn học trong vòng 30 tháng. Mục tiêu thứ cấp bao gồm các tác dụng phụ cấp độ 3 hoặc 4, tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào và kháng thuốc mắc phải.
KẾT QUẢ
Trong số 3948 người được sàng lọc đủ điều kiện, 61 (1,5%) người mắc bệnh lao đồng mắc (được định nghĩa là bệnh lao hoạt động được chẩn đoán trước khi phân nhóm ngẫu nhiên) và 2041 người đã trải qua phân nhóm ngẫu nhiên.
Tỷ lệ người tham gia hoàn thành phác đồ thử nghiệm kéo dài 6 tháng thấp hơn ở nhóm levofloxacin (68,4%) so với nhóm giả dược (82,9%) (chênh lệch, -14,5 điểm phần trăm; khoảng tin cậy 95% [CI], -19,4 đến -9,6). Việc ngừng phác đồ thử nghiệm do tác dụng phụ cấp độ thấp xảy ra thường xuyên hơn ở nhóm levofloxacin. Những người tham gia dùng levofloxacin có nhiều khả năng quyết định ngừng phác đồ thử nghiệm hơn những người dùng giả dược (23,2% so với 9,1%).
Độ tuổi, giới tính, trình độ học vấn và các tình trạng bệnh đi kèm tương tự nhau ở những người tham gia hoàn thành theo dõi và những người không hoàn thành. Những đặc điểm này không khác biệt đáng kể giữa những người tham gia hoàn thành phác đồ thử nghiệm và những người không hoàn thành.
TỶ LỆ MẮC BỆNH LAO
Trong thời gian theo dõi 30 tháng, bệnh lao được xác nhận về mặt vi khuẩn học đã xảy ra ở 6 người tham gia (0,6%) trong nhóm levofloxacin và 11 người (1,1%) trong nhóm giả dược. Ngoài ra, bệnh lao được chẩn đoán lâm sàng đã xảy ra ở 1 người tham gia trong nhóm levofloxacin và 2 người trong nhóm giả dược.
Trong nhóm dân số có ý định điều trị, tỷ lệ mắc bệnh lao được xác nhận là 0,55 (95% CI, 0,19 đến 1,62); sự khác biệt này không đáng kể. Trong nhóm dân số theo giao thức, tỷ lệ mắc bệnh là 0,60 (95% CI, 0,15 đến 2,40).
Trong cả hai nhóm thử nghiệm, tỷ lệ mắc bệnh lao cao hơn ở những người tham gia không hoàn thành phác đồ thử nghiệm so với những người hoàn thành phác đồ thử nghiệm. Thời gian theo dõi trung bình là 30 tháng (khoảng tứ phân vị, 30 đến 30) ở cả hai nhóm thử nghiệm
Có rất ít sự khác biệt về các biến cố bất lợi cấp độ 3 hoặc 4 giữa hai nhóm (chênh lệch rủi ro là 1,0 điểm phần trăm; CI 95% là −0,3 đến 2,4).
Các tác dụng phụ ở bất kỳ mức độ nào đã được báo cáo ở 306 người tham gia (31,9%) dùng levofloxacin và 125 (13,0%) dùng giả dược (chênh lệch rủi ro, 18,9 điểm phần trăm; 95% CI, 14,2 đến 23,6). Không quan sát thấy tình trạng kháng fluoroquinolone mắc phải.
Thảo luận
Thử nghiệm ngẫu nhiên này bao gồm 2041 người tiếp xúc trong gia đình với những người mắc bệnh lao kháng rifampicin hoặc MDR tại Việt Nam, có bằng chứng nhiễm trùng nhưng không có bệnh hoạt động, cho thấy tỷ lệ mắc bệnh lao được xác nhận thấp hơn ở những người dùng levofloxacin so với những người dùng giả dược; tuy nhiên, sự khác biệt là không đáng kể.
Levofloxacin có liên quan đến tỷ lệ mắc các tác dụng phụ nghiêm trọng thấp và không có bằng chứng về tình trạng kháng thuốc fluoroquinolone mắc phải. Trong nhóm levofloxacin, tỷ lệ người tham gia ngừng phác đồ thử nghiệm cao hơn so với nhóm dùng giả dược.
Tỷ lệ mắc bệnh giảm về mặt số lượng với levofloxacin cho thấy loại thuốc này có thể có vai trò trong việc ngăn ngừa bệnh lao ở những người tiếp xúc trong gia đình với những người mắc bệnh lao kháng rifampicin hoặc MDR. Tuy nhiên, ước tính về hiệu quả không chính xác.
Tỷ lệ mắc bệnh 1,1% được quan sát thấy ở nhóm đối chứng thấp hơn 3% mà ước tính quy mô mẫu của chúng tôi dựa trên.Giá trị quan sát được thấp hơn đáng kể so với giá trị được báo cáo trong một nghiên cứu theo nhóm trước đó và hai phân tích tổng hợp.
Một lời giải thích có khả năng cho phát hiện của chúng tôi là tỷ lệ cao những người tiếp xúc với người mắc bệnh lao đã mắc bệnh lao trước khi ghi danh. Ngược lại với 17 người tham gia mắc bệnh lao được xác nhận do sự cố được chẩn đoán trong quá trình theo dõi, chúng tôi đã xác định được 44 người mắc bệnh lao được xác nhận bằng vi sinh vật trong số những người được sàng lọc trước khi phân nhóm ngẫu nhiên. Số lượng tương đối cao các trường hợp phổ biến so với các trường hợp mới mắc có thể là do thời gian lây nhiễm kéo dài của trường hợp chỉ số trước khi bắt đầu điều trị, do sự chậm trễ trong chẩn đoán và điều trị bệnh lao kháng thuốc, và do nguy cơ mắc bệnh mới mắc giảm dần theo thời gian.
🍀Levofloxacin đáp ứng hầu hết các phẩm chất được WHO khuyến nghị cho một phác đồ điều trị dự phòng phù hợp cho bệnh lao, bao gồm tính an toàn, không có bằng chứng thúc đẩy kháng thuốc, tuân thủ đầy đủ và chi phí thấp. Mặc dù số lượng các sự kiện thấp hơn dự kiến ở nhóm đối chứng dẫn đến thiếu độ chính xác trong ước tính hiệu quả, nhưng việc kết hợp những phát hiện này với kết quả từ thử nghiệm TB-CHAMP (Liệu pháp dự phòng đa kháng thuốc cho trẻ em mắc bệnh lao) được báo cáo trong số Tạp chí này cho thấy hiệu quả có thể có của phác đồ. Thử nghiệm của chúng tôi cho thấy liệu pháp fluoroquinolone trong 6 tháng có liên quan đến tỷ lệ thấp các tác dụng phụ nghiêm trọng.
Tuy nhiên, khoảng một phần ba số người tiếp xúc dùng levofloxacin đã chọn không hoàn thành liệu pháp và tỷ lệ người tham gia trong nhóm levofloxacin báo cáo các tác dụng phụ cấp độ 1 hoặc 2 (đặc biệt là các triệu chứng cơ xương) cao hơn so với nhóm dùng giả dược.
Cứ 100 người dùng levofloxacin, có khoảng 7 người ngừng điều trị do tác dụng phụ. Phát hiện này chỉ ra rằng đối với những người tiếp xúc khỏe mạnh, các triệu chứng nhẹ có thể là rào cản đáng kể đối với việc hoàn thành quá trình điều trị. Việc sử dụng levofloxacin không liên quan đến việc kéo dài khoảng QT đã hiệu chỉnh hoặc bệnh lý gân. Các tác động tiềm ẩn lên hệ vi sinh vật ở người, bao gồm việc giảm tính đa dạng của vi khuẩn trong thời gian dài và sự xuất hiện của các vi khuẩn kháng thuốc trong đường tiêu hóa và đường hô hấp, đang được phân tích.
Gần một nửa số người tiếp xúc mắc bệnh lao đã bị nhiễm trùng từ một nguồn khác với trường hợp chỉ số đã xác định. Phát hiện này phản ánh khả năng một tác nhân khác, chẳng hạn như rifampicin hoặc isoniazid, có thể mang lại lợi ích. Thử nghiệm này cũng củng cố tầm quan trọng của những nỗ lực đang diễn ra nhằm giảm sự lây truyền của M. tuberculosis trong cộng đồng, ngoài các nhóm có nguy cơ cao cụ thể.
Ngược lại với những người tham gia trong nhóm dùng giả dược, không có người tham gia nào dùng levofloxacin được chẩn đoán mắc bệnh lao mới mắc trong vòng 6 tháng sau khi phân nhóm ngẫu nhiên. Phát hiện này cho thấy levofloxacin có thể có tác dụng lớn nhất trong và ngay sau khi điều trị. Sau 12 tháng, các đường song song trên đường cong Kaplan–Meier ngụ ý rằng lợi ích của việc điều trị có thể không kéo dài, có thể là do nguy cơ tái nhiễm lao cao trong môi trường có tỷ lệ mắc bệnh cao này. Việc báo cáo không đầy đủ về bệnh lao là một lời giải thích không chắc chắn cho số lượng người tham gia mắc bệnh lao mới mắc thấp, xét đến tỷ lệ người tham gia hoàn thành theo dõi và kiểm tra chéo số lượng nhỏ người tham gia bị mất theo dõi so với hồ sơ điều trị bệnh lao cao.
Thử nghiệm này có một số điểm mạnh. Nó sử dụng thiết kế mù đôi có đối chứng giả dược, cung cấp sự tin tưởng rằng kết quả không bị ảnh hưởng bởi hành vi liên quan đến kiến thức của người tham gia hoặc nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe về các nhiệm vụ nhóm thử nghiệm của họ. Hầu như tất cả những người tham gia đều được chẩn đoán nhiễm trùng M. tuberculosis và điểm cuối chính là bệnh lao mới được xác nhận bằng vi sinh vật.
Tỷ lệ người tham gia hoàn thành theo dõi là cao — hơn 97% ở cả hai nhóm. Thử nghiệm bao gồm những người tiếp xúc ở mọi lứa tuổi ở các tỉnh nông thôn và thành thị của Việt Nam. Do đó, những phát hiện của thử nghiệm có thể được khái quát hóa cho những người tiếp xúc trong gia đình với những người mắc bệnh lao kháng rifampicin hoặc lao đa kháng thuốc trong một loạt các bối cảnh mà tỷ lệ lưu hành HIV thấp. Những phát hiện trong thử nghiệm của chúng tôi bổ sung cho những phát hiện trong thử nghiệm TB-CHAMP, liên quan đến trẻ em và thanh thiếu niên. Việc kết hợp dữ liệu từ hai thử nghiệm này, được thiết kế thông qua sự hợp tác và chia sẻ các định nghĩa điểm cuối chung, cho phép hiểu biết sâu sắc hơn về hiệu quả có thể có của levofloxacin đối với những người tiếp xúc với người mắc bệnh lao MDR. Cuối cùng, bệnh đồng lưu đã được loại trừ cẩn thận khi bắt đầu, bao gồm cả việc cố gắng thu thập đờm để xét nghiệm phân tử đối với tất cả những người tham gia, điều này tránh phân loại sai bệnh đồng lưu là bệnh mới mắc.
Trong thử nghiệm này, ước tính điểm cho tỷ lệ mắc bệnh lao thấp hơn ở những người tham gia dùng levofloxacin để điều trị nhiễm trùng M. tuberculosis so với những người dùng giả dược, mặc dù sự khác biệt này không đáng kể. Việc sử dụng levofloxacin không liên quan đến tỷ lệ mắc các tác dụng phụ cấp độ 3 hoặc 4 cao hơn đáng kể so với giả dược, mặc dù các tác dụng phụ cấp độ thấp hơn phổ biến hơn ở levofloxacin. Các phát hiện của thử nghiệm này nên được kết hợp với các phát hiện từ các bối cảnh khác để có thêm thông tin chi tiết.
KẾT LUẬN
Mặc dù tỷ lệ mắc bệnh lao thấp hơn ở nhóm levofloxacin so với nhóm giả dược sau 30 tháng, nhưng sự khác biệt không đáng kể.
Funded by the National Health and Medical Research Council of Australia; VQUIN MDR Australia New Zealand Clinical Trials Registry number, ACTRN12616000215426.)
Trích New England Journal of Medicine
Volume 391 • Number 24 • December 19, 2024
Pages: 2304-2314
DOI: 10.1056/NEJMoa2314325