Durvalumab có hoặc không có Bevacizumab với tắc mạch hóa học xuyên động mạch trong ung thư biểu mô tế bào gan (EMERALD-1): một nghiên cứu đa vùng, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, giai đoạn 3
Tác giả Prof Bruno Sangro PhD, Prof Masatoshi Kudo PhD, Prof Joseph P Erinjeri PhD, Prof Shukui Qin MD, Prof Zhenggang Ren MD, Prof Stephen L Chan MD, Yasuaki Arai MD, Prof Jeong Heo PhD, Mai Phan Tuong Anh MD, et al.
Đối với những bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan không đủ điều kiện để cắt bỏ, phá hủy hoặc ghép (tức là các liệu pháp có mục đích chữa khỏi bệnh), phương pháp hóa trị tắc động mạch (Transarterial chemoembolisation TACE) thường được khuyến cáo cho bệnh giới hạn ở gan với các nốt được xác định rõ và lưu lượng máu tĩnh mạch cửa được bảo tồn.
TACE đã được thiết lập là tiêu chuẩn chăm sóc cho nhóm dân số này hơn 20 năm trước, sau khi chứng minh được khả năng sống sót tổng thể được cải thiện so với phương pháp điều trị bảo tồn (tức là chăm sóc hỗ trợ tốt nhất); tuy nhiên, hướng dẫn về TACE khác nhau tùy theo từng khu vực. Trên thực tế, dân số những người được điều trị bằng TACE trên toàn cầu là không đồng nhất, bao gồm những người mắc ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn đầu, giai đoạn trung gian và giai đoạn tiến triển và có gánh nặng khối u, chức năng gan và bệnh đi kèm khác nhau.
Mục tiêu của TACE bao gồm kiểm soát khối u tại chỗ, giảm gánh nặng khối u và làm chậm tiến triển của bệnh. Mặc dù tỷ lệ sống sót chung là điểm cuối quan trọng trong các thử nghiệm về ung thư, nhưng ở ung thư biểu mô tế bào gan không thể cắt bỏ được điều trị bằng TACE, ước tính tỷ lệ sống sót dài, sử dụng liệu pháp toàn thân sau đó cao và nguy cơ tử vong do xơ gan cạnh tranh có thể làm sai lệch kết quả sống sót chung. Do đó, các điểm cuối dựa trên phản ứng thay thế hoặc dựa trên tiến triển có thể có giá trị và ngày càng được sử dụng trong các thử nghiệm trong bối cảnh này
Đối với ung thư biểu mô tế bào gan được điều trị bằng TACE, thời gian sống không tiến triển trung bình vẫn thấp, khoảng 7 tháng và tái phát là phổ biến. Ở những người không đáp ứng với TACE trong hai thủ thuật đầu tiên, tỷ lệ đáp ứng với TACE tiếp theo thấp và các thủ thuật TACE có thể dẫn đến suy giảm chức năng gan, hạn chế khả năng đủ điều kiện để điều trị toàn thân sau TACE.Kết hợp với nguy cơ tử vong do xơ gan, có lý do để sử dụng các liệu pháp toàn thân sớm hơn trong lộ trình điều trị, kết hợp với TACE, để tối đa hóa lợi ích lâm sàng.
Các nghiên cứu giai đoạn 2 ngẫu nhiên với sorafenib, một chất ức chế đa kinase, đã chứng minh lợi ích tiềm năng của việc bổ sung các liệu pháp toàn thân vào TACE. Trong một nghiên cứu, sorafenib cộng với hạt giải phóng thuốc (DEB)-TACE kéo dài thời gian tiến triển so với giả dược cộng với DEB-TACE, và trong một nghiên cứu khác, sorafenib cộng với TACE cải thiện sự sống còn không tiến triển so với TACE đơn độc.
Tuy nhiên, cho đến nay, không có nghiên cứu giai đoạn 3 nào cho thấy sự cải thiện lâm sàng đáng kể ở bất kỳ điểm cuối chính nào bằng cách bổ sung liệu pháp toàn thân vào TACE.7, Sorafenib không cải thiện đáng kể điểm cuối chính là thời gian tiến triển hoặc điểm cuối thứ cấp là sự sống còn tổng thể so với giả dược ở những người tham gia đáp ứng với TACE, cũng như không cải thiện điểm cuối chính là sự sống còn không tiến triển hoặc các điểm cuối thứ cấp là sự sống còn tổng thể và thời gian tiến triển trong một nghiên cứu khác khi kết hợp với DEB-TACE.
TACE làm tăng biểu hiện yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) trong khối u ung thư biểu mô tế bào gan, có thể cho phép mô khối u còn sót lại sống sót sau TACE. Kết hợp các liệu pháp chống sinh mạch với TACE có thể tăng cường hoạt động chống khối u bằng cách ức chế tân mạch hóa khối u. Trong các nghiên cứu giai đoạn 3, khi kết hợp với TACE, những cải thiện về mặt số lượng không đáng kể đã được quan sát thấy đối với các điểm cuối thứ cấp về thời gian lan rộng ngoài gan hoặc xâm lấn mạch máu và thời gian tiến triển với brivanib (một chất ức chế VEGF và yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi), và thời gian tiến triển với orantinib (một chất ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng-β có nguồn gốc từ tiểu cầu và VEGF); tuy nhiên, không nghiên cứu nào tìm thấy sự cải thiện đáng kể về tỷ lệ sống sót chung, điểm cuối chính. Trong một nghiên cứu thí điểm ngẫu nhiên, việc bổ sung bevacizumab (một chất ức chế VEGF) vào TACE cho thấy tỷ lệ sống sót không tiến triển đầy hứa hẹn; tuy nhiên, trong một nghiên cứu giai đoạn 2 ngẫu nhiên, bevacizumab cộng với TACE không cải thiện thời gian tiến triển hoặc tỷ lệ sống sót chung so với TACE đơn độc và việc dùng đồng thời chúng dẫn đến những lo ngại về an toàn.
TACE làm tăng biểu hiện PD-L1 của khối u, do đó kết hợp với Liệu pháp miễn dịch kháng PD-1/PD-L1 có thể tăng cường hoạt động chống khối u. Ở bệnh tiến triển, liệu pháp đơn trị kháng PD-1 và kháng PD-L1 đã cho thấy hoạt động lâm sàng về mặt đáp ứng với những cải thiện về số lượng trong tỷ lệ sống sót tổng thể không chứng minh được sự vượt trội so với sorafenib (một tiêu chuẩn chăm sóc trước đây cho ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển) trong các nghiên cứu giai đoạn 3. Tuy nhiên, chỉ có sự kết hợp của liệu pháp kháng PD-1 và kháng PD-L1 và liệu pháp kháng CTLA-4 hoặc kháng VEGF mới cho thấy sự cải thiện đáng kể về tỷ lệ sống sót tổng thể trong các nghiên cứu ngẫu nhiên giai đoạn 2 và 3 so với các phác đồ ưu tiên trước đây với một số sự kết hợp trở thành phác đồ ưu tiên mới cho bệnh tiến triển. Những diễn biến này trong các khuyến nghị điều trị cho ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển, cùng với sự hiệp đồng tiềm tàng được lý thuyết hóa giữa TACE, liệu pháp miễn dịch và liệu pháp kháng VEGF chỉ ra tiềm năng của các sự kết hợp dựa trên liệu pháp miễn dịch để cải thiện kết quả dành cho những người bị ung thư biểu mô tế bào gan có thể áp dụng phương pháp TACE.
Nghiên cứu EMERALD-1 giai đoạn 3 được thiết kế để đánh giá hiệu quả và tính an toàn của durvalumab (một liệu pháp miễn dịch kháng PD-L1) có hoặc không có bevacizumab (một liệu pháp kháng VEGF), kết hợp với TACE, trong quần thể toàn cầu gồm những người tham gia mắc ung thư biểu mô tế bào gan không thể cắt bỏ có thể thuyên tắc. Do những cân nhắc về tính an toàn đã đề cập ở trên, nghiên cứu được thiết kế để tránh dùng đồng thời bevacizumab và TACE (durvalumab được phép dùng với TACE, trong khi bevacizumab chỉ được bắt đầu sau khi hoàn thành TACE). Ở đây, chúng tôi báo cáo kết quả từ phân tích sống sót không tiến triển cuối cùng (điểm cuối về hiệu quả chính).
Phương pháp
Trong nghiên cứu giai đoạn 3, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, đa vùng này (EMERALD-1), những người lớn từ 18 tuổi trở lên mắc ung thư biểu mô tế bào gan không thể cắt bỏ có thể thuyên tắc, tình trạng hoạt động của Nhóm Eastern Cooperative Oncology Group là 0 hoặc 1 khi ghi danh và ít nhất một tổn thương trong gan có thể đo lường được theo Tiêu chí Đánh giá Đáp ứng đã sửa đổi ở Khối u Rắn (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours RECIST) đã được ghi danh tại 157 cơ sở y tế bao gồm các trung tâm nghiên cứu và bệnh viện đa khoa và chuyên khoa tại 18 quốc gia.
Bệnh nhân đủ điều kiện được phân ngẫu nhiên (1:1:1), phân tầng theo phương pháp TACE, vùng và xâm lấn tĩnh mạch cửa, sử dụng hệ thống phản hồi bằng giọng nói tương tác hoặc hệ thống phản hồi web, vào TACE cộng với durvalumab cộng với bevacizumab (1500 mg durvalumab tiêm tĩnh mạch một lần sau mỗi 4 tuần, sau đó là 1120 mg durvalumab cộng với 15 mg/kg tiêm tĩnh mạch bevacizumab một lần sau mỗi 3 tuần), durvalumab cộng với giả dược (cùng phác đồ sử dụng giả dược thay vì bevacizumab) hoặc chỉ dùng giả dược (cùng phác đồ sử dụng giả dược thay vì durvalumab và thay vì bevacizumab). Những người tham gia, nhà nghiên cứu và những người đánh giá kết quả đã được che giấu việc chỉ định điều trị cho đến khi phân tích dữ liệu. Điểm cuối chính là thời gian sống không tiến triển, theo đánh giá trung tâm độc lập mù đôi (BICR) và theo RECIST phiên bản 1.1, với durvalumab cộng với bevacizumab so với chỉ dùng giả dược trong quần thể có ý định điều trị (ITT; tức là tất cả những người tham gia được chỉ định điều trị). Các điểm cuối thứ cấp chính là sự sống còn không tiến triển theo BICR theo RECIST phiên bản 1.1 với durvalumab cộng với giả dược so với giả dược đơn thuần, sự sống còn tổng thể và thời gian xấu đi trong các kết quả được bệnh nhân báo cáo. Những người tham gia tiếp tục được theo dõi về sự sống còn tổng thể và sự sống còn tổng thể và các kết quả được bệnh. nhân báo cáo sẽ được báo cáo trong ấn phẩm sau. Tính an toàn đã được đánh giá trong bộ phân tích tính an toàn, bao gồm tất cả những người tham gia được chỉ định điều trị đã nhận bất kỳ phương pháp điều trị nghiên cứu nào (tức là bất kỳ durvalumab, bevacizumab hoặc giả dược nào) theo phương pháp điều trị đã nhận. Nghiên cứu này được đăng ký với ClinicalTrials.gov, NCT03778957 và đã đóng để tích lũy.
Kết quả
🍀Từ ngày 30 /11/2018 đến ngày 19/7/2021, 887 bệnh nhân đã được sàng lọc, trong đó 616 bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên dùng durvalumab cộng với bevacizumab (n = 204), durvalumab cộng với giả dược (n = 207) hoặc chỉ dùng giả dược (n = 205; nhóm dân số ITT).
🍀Độ tuổi trung bình là 65,0 tuổi (IQR 59,0–72,0), 135 (22%) trong số 616 người tham gia là nữ, 481 (78%) là nam, 375 (61%) là người Châu Á, 176 (29%) là người da trắng, 22 (4%) là người Mỹ bản địa hoặc người Alaska bản địa, chín (1%) là người da đen hoặc người Mỹ gốc Phi, một (<1%) là người Hawaii bản địa hoặc người dân đảo Thái Bình Dương khác và 33 (5%) là các chủng tộc khác.
Tính đến thời điểm cắt dữ liệu (ngày 11 tháng 9 năm 2023), thời gian theo dõi trung bình về sự sống còn không tiến triển là 27,9 tháng (95% CI 27,4–30,4), thời gian sống còn không tiến triển trung bình là 15,0 tháng (95% CI 11,1–18,9) với durvalumab cộng với bevacizumab, 10,0 tháng (9,0–12,7) với durvalumab và 8,2 tháng (6,9–11,1) với giả dược.
❤️Tỷ lệ nguy cơ sống còn không tiến triển là 0,77 (95% CI 0,61–0,98; p hai phía = 0,032) đối với durvalumab cộng với bevacizumab so với giả dược và 0,94 (0,75–1,19; p hai phía = 0,64) đối với durvalumab cộng với giả dược so với giả dược.
🍀Các tác dụng phụ tối đa cấp độ 3–4 phổ biến nhất là tăng huyết áp ở những người tham gia được dùng durvalumab và bevacizumab (9 [6%] trong số 154 người tham gia), thiếu máu ở những người tham gia được dùng durvalumab và giả dược (10 [4%] trong số 232 người tham gia) và hội chứng sau thuyên tắc ở những người tham gia chỉ dùng giả dược (8 [4%] trong số 200 người tham gia).
Nghiên cứu các biến cố bất lợi liên quan đến điều trị dẫn đến tử vong không xảy ra ở bất kỳ ai trong số 154 người tham gia được dùng durvalumab và bevacizumab, 3 (1%) trong số 232 người được dùng durvalumab và giả dược (n = 1 đối với xuất huyết động mạch, tổn thương gan và hội chứng rối loạn chức năng đa cơ quan) và 3 (2%) trong số 200 người chỉ dùng giả dược (n = 1 đối với xuất huyết giãn tĩnh mạch thực quản, xuất huyết đường tiêu hóa trên và viêm da cơ).
Diễn giải
Durvalumab cộng với bevacizumab cộng với TACE có khả năng thiết lập một tiêu chuẩn chăm sóc mới. Với việc theo dõi thêm nghiên cứu EMERALD-1, các phân tích trong tương lai, bao gồm dữ liệu sống sót chung cuối cùng và kết quả do bệnh nhân báo cáo, sẽ giúp mô tả thêm các lợi ích lâm sàng tiềm năng của durvalumab cộng với bevacizumab cộng với TACE trong ung thư biểu mô tế bào gan dễ bị tắc mạch
Durvalumab with or without bevacizumab with transarterial chemoembolisation in hepatocellular carcinoma (EMERALD-1): a multiregional, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study,
The Lancet,Volume 405, Issue 10474,2025,Pages 216-232,ISSN 0140-6736,
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)02551-0.
(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673624025510)