Thuốc kháng sinh đường uống và nguy cơ phản ứng thuốc nghiêm trọng trên da
Erika Y. Lee, MD, MSc; Tara Gomes, MHSc, PhD; Aaron M. Drucker, MD, ScM
🍀Câu hỏi
Liệu các loại kháng sinh uống thường được kê đơn có mang lại rủi ro khác nhau về các phản ứng có hại của thuốc trên da (cutaneous adverse drug reactions cADR) dẫn đến phải đến khoa cấp cứu hoặc nhập viện không?
🍀Phát hiện
Trong nghiên cứu ca-đối chứng lồng ghép dựa trên dân số này kéo dài 2 thập kỷ, các loại kháng sinh sulfonamid và cephalosporin có nguy cơ cao nhất về các cADR nghiêm trọng so với các loại macrolide, tiếp theo là nitrofurantoin, penicillin và fluoroquinolone.
❤️Ý nghĩa
Tất cả các loại kháng sinh uống thường được kê đơn đều có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc các cADR nghiêm trọng so với các loại macrolide, trong đó các loại kháng sinh sulfonamid và cephalosporin có nguy cơ cao nhất.
Phản ứng có hại nghiêm trọng trên da do thuốc (cADR) là một nhóm các phản ứng quá mẫn thuốc hiếm gặp nhưng có khả năng đe dọa tính mạng liên quan đến da và thường là các cơ quan nội tạng. Các phản ứng này thường khởi phát chậm, bao gồm phản ứng thuốc với tình trạng tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân, hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN)—cADR nghiêm trọng nhất, với tỷ lệ tử vong được báo cáo là từ 20% đến 40%. Trong khi nhiều loại thuốc có thể gây ra cADR nghiêm trọng, thì kháng sinh là một trong những tác nhân thường gặp nhất. Tính an toàn của kháng sinh là một cân nhắc đặc biệt quan trọng ở người lớn tuổi.
Phần lớn đơn thuốc kháng sinh được kê trong cộng đồng và người lớn tuổi nhận được nhiều đơn thuốc kháng sinh hơn người trẻ tuổi.7,8 Tuổi cao cũng liên quan đến việc dùng nhiều loại thuốc và nhiều bệnh đi kèm có thể làm tăng nguy cơ mắc cADR nghiêm trọng và cản trở quá trình phục hồi, chẳng hạn như suy thận, bệnh gan và bệnh ác tính.
Mặc dù có suy đoán rằng một số loại kháng sinh có khả năng gây ra cADR cao hơn những loại khác, nhưng không có nghiên cứu dựa trên dân số nào khám phá ra tuyên bố này. Hơn nữa, các kết quả liên quan đến bệnh viện như thời gian nằm viện và tỷ lệ tử vong vẫn chưa được mô tả rõ ràng ở những bệnh nhân nhập viện vì cADR. Chúng tôi đã tiến hành một nghiên cứu dựa trên dân số để khám phá nguy cơ mắc cADR nghiêm trọng liên quan đến các loại kháng sinh đường uống thường được kê đơn ở người lớn tuổi. Chúng tôi cũng mô tả các kết quả liên quan đến bệnh viện ở những người nhập viện vì cADR nghiêm trọng sau khi điều trị bằng kháng sinh
Tầm quan trọng Phản ứng thuốc có hại nghiêm trọng trên da (cADR) là phản ứng quá mẫn thuốc có khả năng đe dọa tính mạng liên quan đến da và các cơ quan nội tạng. Thuốc kháng sinh được công nhận là nguyên nhân gây ra những phản ứng này, nhưng không có nghiên cứu nào so sánh rủi ro tương đối giữa các nhóm kháng sinh.
🍀Mục tiêu
Khám phá rủi ro của cADR nghiêm trọng liên quan đến thuốc kháng sinh đường uống thường được kê đơn và mô tả kết quả của bệnh nhân nhập viện vì những loại thuốc này.
🍀Thiết kế, Bối cảnh và Người tham gia
Nghiên cứu ca chứng lồng nhau sử dụng các tập dữ liệu hành chính liên kết dựa trên dân số ở những người lớn từ 66 tuổi trở lên đã dùng ít nhất 1 loại thuốc kháng sinh đường uống trong khoảng thời gian từ năm 2002 đến năm 2022 tại Ontario, Canada. Các trường hợp là những người đã đến khoa cấp cứu (ED) hoặc nhập viện vì cADR nghiêm trọng trong vòng 60 ngày kể từ ngày kê đơn và mỗi trường hợp được ghép với tối đa 4 đối chứng không bị.
🍀Kết quả và đo lường chính
Ước tính hồi quy logistic có điều kiện về mối liên quan giữa các nhóm kháng sinh đường uống khác nhau và cADR nghiêm trọng, sử dụng macrolide làm nhóm tham chiếu.
🍀Kết quả
Trong giai đoạn nghiên cứu kéo dài 20 năm, các tác giả đã xác định được 21758 người lớn tuổi (tuổi trung bình là 75; 64,1% là nữ) đã đến khoa cấp cứu hoặc nhập viện vì cADR nghiêm trọng sau khi điều trị bằng kháng sinh và 87025 đối tượng đối chứng phù hợp không đến khám. Trong phân tích chính, kháng sinh sulfonamid (tỷ lệ chênh lệch đã điều chỉnh [aOR], 2,9; 95% CI, 2,7-3,1) và cephalosporin (aOR, 2,6; 95% CI, 2,5-2,8) có liên quan chặt chẽ nhất với cADR nghiêm trọng so với macrolide.
Các mối liên quan bổ sung đã được chứng minh với nitrofurantoin (aOR, 2,2; 95% CI, 2,1-2,4), penicillin (aOR, 1,4; 95% CI, 1,3-1,5) và fluoroquinolone (aOR, 1,3; 95% CI, 1,2-1,4).
Tỷ lệ thô các lần đến khoa cấp cứu hoặc nhập viện vì cADR là cao nhất đối với cephalosporin (4,92 trên 1000 đơn thuốc; 95% CI, 4,86-4,99) và kháng sinh sulfonamid (3,22 trên 1000 đơn thuốc; 95% CI, 3,15-3,28). Trong số 2852 bệnh nhân nhập viện vì cADR, thời gian nằm viện trung bình là 6 ngày (IQR, 3-13 ngày), 9,6% cần chuyển đến khoa chăm sóc đặc biệt và 5,3% tử vong tại bệnh viện.
🍀Kết luận
Chúng tôi thấy rằng tất cả các loại kháng sinh đường uống thường được kê đơn đều có liên quan đến nguy cơ gia tăng các cADR nghiêm trọng dẫn đến phải đến khoa cấp cứu hoặc nhập viện, so với nhóm macrolide, trong đó kháng sinh sulfonamid và cephalosporin có nguy cơ cao nhất. Nguy cơ tuyệt đối của các cADR nghiêm trọng liên quan đến kháng sinh có vẻ tương đối thấp, với 2 lần đến bệnh viện liên quan đến cADR cho mỗi 1000 đơn thuốc kháng sinh được kê cho người lớn tuổi. Các phát hiện này làm nổi bật nguy cơ của các cADR nghiêm trọng sau khi dùng các loại kháng sinh thường được kê đơn và nhấn mạnh tầm quan trọng của việc kê đơn thận trọng, ưu tiên sử dụng các loại có nguy cơ thấp hơn khi phù hợp về mặt lâm sàng.
❤️Bàn luận
Trong nghiên cứu dựa trên dân số này trong số cư dân Ontario từ năm 2002 đến năm 2022, chúng tôi phát hiện ra rằng 6 nhóm kháng sinh đường uống thường được kê đơn, so với nhóm macrolide, có liên quan đến nguy cơ gia tăng các cADR nghiêm trọng dẫn đến phải đến khoa cấp cứu hoặc nhập viện, trong đó sulfonamid và cephalosporin có nguy cơ cao nhất. Cứ 1000 đơn thuốc kháng sinh thì có khoảng 2 lần nhập viện để điều trị cADR, nhưng hầu hết đều không dẫn đến phải nhập viện. Kết quả của chúng tôi nêu bật nguy cơ xảy ra các cADR nghiêm trọng sau khi dùng kháng sinh thường được kê đơn và nhấn mạnh tầm quan trọng của việc kê đơn thận trọng, với việc sử dụng kháng sinh ưu tiên có liên quan đến nguy cơ thấp hơn khi phù hợp về mặt lâm sàng.
Một phân tích mất cân đối mới được công bố sử dụng Hệ thống báo cáo biến cố bất lợi của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã phát hiện ra rằng một số loại kháng sinh như sulfonamid, glycopeptide (ví dụ vancomycin) và penicillin có nguy cơ gây ra cADR nghiêm trọng cao hơn những loại khác. Tuy nhiên, nghiên cứu này không có nhóm đối chứng và cơ sở dữ liệu dược cảnh giác rất dễ bị sai lệch trong báo cáo. Ngược lại, nghiên cứu của chúng tôi sử dụng hồ sơ kê đơn dựa trên dân số và thiết kế ca đối chứng, tránh được những hạn chế vốn có trong các phân tích mất cân đối. Nghiên cứu của chúng tôi là nghiên cứu đầu tiên sử dụng dữ liệu dựa trên dân số để cung cấp ước tính về rủi ro tương đối và tuyệt đối của cADR nghiêm trọng sau liệu pháp kháng sinh ngoại trú. Hai loạt ca hồi cứu của những bệnh nhân có cADR nghiêm trọng và 1 nghiên cứu về những bệnh nhân mắc SJS/TEN đã xác định được những tác nhân kháng sinh tương tự, nhưng không có nghiên cứu nào trong số này đưa ra ước tính về rủi ro tương đối hoặc tuyệt đối. Một nghiên cứu trước đó của Châu Âu giới hạn ở những bệnh nhân nhập viện vì SJS/TEN từ năm 1997 đến năm 2001 đã phát hiện ra rằng sulfonamid có liên quan đến nguy cơ cao nhất, tiếp theo là cephalosporin. Nghiên cứu của chúng tôi mở rộng những quan sát này cho tất cả các cADR dẫn đến việc phải đến khoa cấp cứu hoặc nhập viện.
Trong phân tích này, cephalosporin có nguy cơ tuyệt đối cao nhất, tiếp theo là sulfonamid. Mặc dù những khác biệt về nguy cơ này là nhỏ, nhưng các phát hiện vẫn nhất quán trong tất cả các phân tích độ nhạy. Đáng chú ý là tỷ lệ cADR nghiêm trọng liên quan đến kháng sinh dẫn đến phải đến khoa cấp cứu hoặc nhập viện chưa được nghiên cứu trước đây. Chúng tôi thấy rằng có ít nhất 2 lần nhập viện do cADR nghiêm trọng xảy ra cho mỗi 1000 đơn thuốc kháng sinh. Tỷ lệ này cao hơn đáng kể so với các nghiên cứu chỉ xem xét SJS/TEN và phản ứng thuốc với chứng tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân. Một phát hiện bất ngờ trong nghiên cứu của chúng tôi là mối liên quan giữa cADR nghiêm trọng và việc sử dụng nitrofurantoin, vốn chưa từng được báo cáo là nguyên nhân phổ biến gây phát ban do thuốc nghiêm trọng. Nitrofurantoin là một loại kháng sinh thường được kê đơn cho người lớn tuổi, chủ yếu là phương pháp điều trị đầu tay cho các bệnh nhiễm trùng đường tiết niệu không biến chứng. Phát hiện này làm nổi bật một nguy cơ mới tiềm ẩn ở cấp độ dân số và cần được khám phá thêm ở các dân số khác để xác minh mối liên quan này.
Không có nghiên cứu dựa trên dân số nào trước đây xem xét các kết quả sau khi đến bệnh viện vì cADR. Chúng tôi thấy rằng hầu hết các bệnh nhân đến bệnh viện đều được xuất viện mà không cần nhập viện, một phát hiện mang lại thước đo về mức độ nghiêm trọng của bệnh. Khoảng 1 trong 8 bệnh nhân đến khoa Cấp cứu với cADR đã phải nhập viện, có thể là do các phản ứng nghiêm trọng hơn hoặc do lo ngại về các biến chứng tiềm ẩn. Chúng tôi cũng thấy rằng có tới 20% bệnh nhân nhập viện vì SJS/TEN được điều trị tại khoa chăm sóc đặc biệt, tỷ lệ thấp hơn so với báo cáo trước đây. Chúng tôi quan sát thấy tỷ lệ tử vong trong bệnh viện là 20% ở những bệnh nhân này, theo ước tính trước đây, và tỷ lệ tử vong là 5% ở tất cả các bệnh nhân nhập viện vì cADR, một quan sát chưa từng được báo cáo trước đây. Nhìn chung, những phát hiện này củng cố thêm sự hiểu biết về các kết quả liên quan đến bệnh viện đối với cADR nghiêm trọng và làm nổi bật tình trạng bệnh tật và tử vong liên quan đến các phản ứng thuốc nghiêm trọng sau liệu pháp kháng sinh.
Trích JAMA. 2024;332(9):730-737. doi:10.1001/jama.2024.11437